В этом посте я буду обсуждать статью Сиднея Бреннера «Сценарий кода жизни» [1] в свете своей работы над поиском теоретического каркаса для биологического моделирования.

Сидней Бреннер — стоит у истоков становления центральной догмы молекулярной биологи. Он участвовал в ключевых экспериментах по разгадке генетического кодирования, демонстрации триплетного кодирования, открытии мутаций рамки считывания. Работая как теоретик, Бреннер предложил концепцию мРНК (Messenger RNA), анализируя работы коллег. Затем он вводит в науку C. elegans, как модельный организм для различных биологических исследований. В итоге C. elegans стала первым многоклеточным организмом с полностью расшифрованной ДНК, а в 2012 стала первым организмом с полностью описанным коннектомом (структурой всех нервных связей в организме). Сочетание удачно выбранного модельного организма и крайне актуальной темы исследований (биологии развития) способствовали тому, что Сидней Бреннер вместе с Робертом Хорвицем и Джоном Салстоном в 2002 году получил Нобелевскую премию в области медицины и физиологии «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов».

Вся эта информация важна, чтобы понимать, что идеи Бреннера как теоретика основаны на огромном опыте думающего экспериментатора, флагманского ледокола теоретической биологии.

Теперь я бы хотел привести мой перевод его статьи [1].

««« Биологическое исследование в кризисе, а в работе Алана Тьюринга есть много вещей, которые могут вывести нас из него. Технологии дают нам инструменты, чтобы анализировать жизнь на всех масштабах, но мы тонем в море информации и испытываем острую необходимость в неком теоретическом каркасе, позволяющем понять это море. Хотя многие считают, что «чем больше, тем лучше», история учит нас, что «наилучший вариант — минималистичен». Нам нужна теория и твердая хватка природы объектов, которые мы изучаем, чтобы предсказывать оставшееся неоткрытое.

Три статьи Тьюринга относятся к биологии. В 1952-ом, «Химические основы морфогенеза» [2] выявили гипотезу о том, что паттерны образуются в растениях и животных «химическими веществами, называющимися морфогенами, реагирующими друг с другом и диффундирующими через ткани». Используя дифференциальные уравнения, Тьюринг показал как неустойчивости в гомогенных средах могут образовывать волновые паттерны, которые могут много значить для таких процессов как разделение типов тканей при развитии эмбриона.

Однако биологическая поддержка идеи Тьюринга была незначительной. Предупорядоченные паттерны, найденные в развитии дрозофилы не соответствуют теории нестабильности, которая, до недавнего времени, могла описывать только химические системы. Рисунки кожи, однако, как было показано, следуют более широкому толкованию определений Тьюринга, поскольку учитываются скорее сигнальные пути между клетками, а не отдельные молекулы. Для сравнения, ионные каналы постулируемые Ходжкиным и Хаксли в том же 1952 году, были обнаружены молекулярной биологией гораздо быстрее.

В 1950 Тьюринг публикует другую биологическую статью «Вычислительные машины и разум» [3], где приводит тест Тьюринга как имитационную игру, в которой внешний допрашивающий пытается отличить вычислительную машину и человека по их ответам на вопросы. Но тест Тьюринга не говорит нам будет ли машина похожая по ответам на человека действительно обладать интеллектом или только подражать интеллекту [4]. Для этого нам нужна теория о том, как мозг работает.

Наиболее интересная связь с биологией, с моей точки зрения, в наиболее важной статье Тьюринга «О вычислимых числах, с приложением к проблеме разрешимости», опубликованная в 1936, когда ему было всего 24 года.

Вычислимые числа — это числа, десятичная часть которых вычисляется конечным образом. Для формализации такого расчета Тьюринг представил то, что в последствии стало носить имя «машины Тьюринга». Абстрактная машина, работающая с помощью ленты, на которой она сканирует ячейку за промежуток времени, и может записать, стереть или пропустить символ. Сканер может модифицировать свое механическое состояние и, таким образом, запоминать предыдущие символы. Что важно, система представляет из себя набор инструкций, записанный на ленте. Тьюринг также ввел «универсальную машину Тьюринга», которая может произвести любые вычисления, для которых только возможно записать набор инструкций, — это рождение современных компьютеров.

Идеи Тьюринга были подхвачены позднее в 40-х математиком и инженером Джоном фон Нейманом, который замыслил машину-конструктор, способную собрать другую по инструкциям. Универсальная машина-конструктор со своим собственным описанием будет способна собрать подобную себе машину. Для завершения задания, универсальная машина-конструктор должна скопировать инструкцию и положить внутрь порожденной машины-конструктора. Фон Нейман отметил, что, если копирующие машины-конструкторы будут делать ошибки, эти «мутации» обеспечат наследуемые изменения в потомстве.

Вероятно лучшие примеры машин Тьюринга и Фон Неймана находятся в биологии. Нигде больше нет таких сложных систем, в которых каждый организм содержит внутреннее описание себя. Концепция гена, как символьного представления организма, сценария кода — это фундаментальная особенность живого мира, которая должна формировать ядро биологической теории.

Тьюринг умер в 1954, годом позднее открытия структуры двойной спирали ДНК, но до последующего развития биологии. Ни он ни фон Нейман не оказали прямого эффекта на молекулярную биологию, но их работа позволила нам структурировать наши мысли о машинах живых и мертвых.

Тьюринг изобрел компьютер с сохраняющимся кодом, а фон Нейман показал, что описание отдельно от конструктора. Эти идеи не тривиальны. Эрвин Шрёдингер смешал программу и машину-конструктор в своей книге 1944 года «Что такое жизнь?», в которой он увидел хромосомы как «архитектурный проект и строительное воплощение в одном». Это не является правдой. Сценарий кода является лишь описанием выполняемых функций, а не самими функциями.

Так, уравнения Ходжкина — Хаксли отражают свойства нервных импульсов как электрической цепи, но требуют каналов и насосов построенных по генетическим спецификациям. Наши проблемы находятся в понимании сборочного аспекта клеточной машинерии, и клетка — правильный уровень абстракции.

Биолог спрашивает только три вопроса у живого организма: как это работает? Как это построено? И как это вышло так? Именно эти проблемы воплощены в классических областях физиологии, эмбриологии и эволюции. А в ядре всего, находятся эти ленты, содержащие описания того, как построить эти машины Тьюринга. »»»

Резюмировать эту великолепную статью я бы хотел фантастической метафорой: «В нашем распоряжении всегда оказываются не те инструкции к сборке, по которым родители создали нас». Если говорить об уровне фенотипа, то он в значительной мере создан окружающей средой, преломлением генотипа в процессе развития организма, и это называется «нормой реакции». Но если говорить о клетке, то она уже больше похожа на механизм. Хотя она также адаптируется к среде, но строго зажата в рамки и не может позволить себе значительных морфологических и функциональных изменений. Они либо не совместимы с жизнью, либо детерминированы и потому происходящая адаптация механистична без противоречия идеям Бреннера. Не зря он выбирает клетку объектом абстракции.

Теперь о сути, я убежден, что с одной стороны Бреннер хотел скорректировать направление философской мысли в биологии, искаженной популистской интерпретацией Шредингера, но с другой дать четкие инструкции для биологов теоретиков. И эти инструкции я не стал бы воспринимать буквально. Речь не о том, чтобы использовать философию Тьюринга и фон Неймана, а о том, чтобы синтезировать такой-же по выразительной силе пример или аналогию для сегодняшней биологии, как это сделали Тьюринг и фон Нейман в середине прошлого века. Я формулирую эту проблему как «кризис концептуальных моделей в биофизике». Бреннер также указывает на область, которая наиболее нуждается в прорыве: «Наши проблемы находятся в понимании сборочного аспекта клеточной машинерии, и клетка — правильный уровень абстракции».

Нужны наглядные примеры того, как клетка создает, собирает, творит новое. Демонстрация эмерджентности, творения на основе сценарных кодов. Вот что ждет Бреннер от современных Тьюрингов и фон Нейманов.

Клетка творит новое с помощью самоорганизации и самосборки элементарных компонентов. При этом привычную физическую абстракцию атома в таких системах вполне разумно поставить под сомнение в силу распространенных коллективных электронных эффектов. Квантово-механические события, происходящие в живых системах не́сколько более выразительны и для их описания необходим соответствующий физико-математический аппарат. Наша задача описать химические перестройки в многоуровневых «беспокойных» системах.

Гены, возникшие по логики случая, как крохотные наездники в огромной биологической машине контролируют её через множество промежуточных уровней организации. Наша задача научиться овладевать многоуровневой сложностью биологических систем, чтобы лучше понимать как работают клетки.

На мой взгляд, ответ лежит в плоскости поиска правильной упрощенной проекции квантово-механических и статистических событий образования и распада макромолекулярных комплексов. Представление об атоме, как неделимой единице материи создало некоторую путаницу. Большая часть атомов щедро делится внешними электронами, поэтому относительно стабильны лишь внутренние оболочки. А внешние создают материю связей или общий упорядоченный клей (протяженные волновые функции связей). В растворах порядок и механика этого клея нам не важны, мы лишь говорим, что где его много — среда щелочная, а где мало — кислая. В динамических органических живых системах, образования и разрывы связей имеют гораздо больший смысл чем в чистой воде, поэтому нам важно какой порядок у связей, куда перешел электрон. Важно какой комплекс с каким образовал связь, и насколько эта связь устойчива. При этом масштабы системы сопоставимы с растворами. Сегодня нет аппарата для таких расчетов.

В машинерии клетки преобладают два типа сил, энтропийные и электростатические. Важно то, как мы описываем их. Мы предлагаем новую абстракцию для молекулярной биологии, которая предполагает введение связи как объекта взаимодействия, а не как свойств компонентов. Эта идея не нова, и берет корни из физики элементарных частиц. Поиск таких элементарных частиц для биологических систем скорее всего не имеет смысла в силу комбинаторного взрыва вариантов, но мы можем создать алгоритмы для вычисления этих свойств вновь и вновь, в зависимости от контекста.

Примерно такой смысл у разрабатываемого мной метода дополнительных частиц.

Использованные источники:

1. Brenner S. Turing centenary: Life’s code script // Nature. 2012. Vol. 482, № 7386. P. 461–461.

2. Turing A.M. The chemical basis of morphogenesis // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 1952. Vol. 237, № 641. P. 37–72.

3. Turing A.M. Computing Machinery and Intelligence // Mind. 1950 Vol. 49. P/ 433–460.

4. Turing A.M. On computable numbers with an application to the Entscheidungsproblem // Proceedings of the London Mathematical Society. 1936. P. 230–265.

5. Witzany G., Baluška F. Life’s code script does not code itself // EMBO reports. 2012. Vol. 13, № 12. P. 1054–1056.