GLUT4 — инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы, осуществляет перенос глюкозы, посредством облегчённой диффузии через клеточную мембрану под контролем инсулина. Содержится в отсутствии инсулина почти полностью в цитоплазме. Впервые был обнаружен в клетках жировой ткани и мышечной ткани (скелетные мышцы и миокард). Свидетельство об открытии нового глюкозного транспортёра принадлежит цитологу Дэвиду Джеймсу, который предоставил его в 1988 году [1]. Ген, кодирующий GLUT4 был клонирован [2] и картирован в 1989 [3]. Ген, кодирующий данный белок у человека — SLC2A4, расположен в 17 хромосоме.

Инсулин связывается со своим рецептором, (1) что приводит к запуску нескольких киназных каскадов (2). В результате происходит перемещение транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и вход глюкозы клетку (3), усиление синтеза гликогена (4), подавление гликолиза (5) и усиление синтеза жирных кислот (6).

GLUT4 — единственный инсулинзависимый глюкозный переносчик.

Недавние сообщения показали наличие гена GLUT4 в некоторых участках центральной нервной системы, таких как гиппокамп. Кроме того, ухудшение в инсулинстимулированном обороте GLUT4 в гиппокампе, может привести к снижению метаболической активности и пластичности нейронов гиппокампа, проявляющихся в депрессивных, поведенческих и когнитивных дисфункциях [4][5][6].

На схеме показана регуляция процесса переноса глюкозы, посредством действия инсулина на рецептор и передачи сигнала от рецептора (запуская киназные каскады, выступающие в роли вторичных мессенджеров) к GLUT4, который находится в цитоплазме в виде везикул, как только путь сигнала завершён, GLUT4 немедленно встраивается в цитоплазматическую мембрану, позволяя глюкозе пройти через его протеиновые каналы внутрь клетки.

[1] James, David E., Robert Brown, Javier Navarro, and Paul F. Pilch. Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein // Nature 333, 183-185 (1988). doi 10.1038/338083a0 Аннотация В клетках млекопитающих существуют по крайней мере три различные транспортные системы глюкозы. Это: (1) конститутивно активный, облегчающий носитель, характерный для эритроцитов человека [1], клеток Hep G2 [2] и мозга крысы [3]; (2) Na-зависимый активный переносчик почек и тонкого кишечника [4,5]; и (3) облегчающий носитель печени крысы (B. Thorens и HF Lodish, личное сообщение). Четвертой возможной системой транспорта глюкозы является инсулинозависимый переносчик, который может быть специфичным для мышечной и жировой ткани [6]. Этот транспортер находится в основном во внутриклеточном компартменте покоящихся клеток, откуда он перемещается на клеточную поверхность при воздействии клеточного инсулина [7–9]. Это поднимает вопрос о том, обеспечивается ли гормональная регуляция транспорта глюкозы благодаря тканеспецифичному сигнальному механизму или тканеспецифичному переносчику глюкозы. Здесь мы представляем данные, подтверждающие последнюю концепцию, основанную на моноклональном антителе против переносчика глюкозы в жировых клетках, которое идентифицирует уникальный регулируемый инсулином транспортный белок глюкозы в мышечной и жировой ткани. Cited by 827

[2] James, David E., Marilyn Strube, and Mike Muecdler. Molecular cloning and characterization of an insulin-regulatable glucose transporter // Nature 338 (6210), 83-87 (1989). doi 10.1038/338083a0 Аннотация Здесь мы описываем клонирование и секвенирование кДНК, выделенных как из библиотек крысиных адипоцитов, так и из библиотек сердца, которые кодируют белок, распознаваемый mAb 1F8, и который имеет 65% идентичность последовательности транспортеру глюкозы HepG2 9 человека. Эта кДНК гибридизуется с мРНК, присутствующей только в скелетных мышцах, сердце и жировой ткани. Наши данные показывают, что эта кДНК кодирует мембранный белок с характеристиками транслоцируемого переносчика глюкозы, экспрессируемого в инсулиночувствительных тканях. Cited by 1127

[3] Bell, Graeme I., Jeffrey C. Murray, Yusuke Nakamura, Toshiaki Kayano, Roger L. Eddy, Yao-Shan Fan, Mary G. Byers, and Thomas B. Shows. Polymorphic human insulin-responsive glucose-transporter gene on chromosome 17p13 // Diabetes 38 (8), 1072-1075 (1989). doi 10.2337/diab.38.8.1072 Аннотация Поглощение глюкозы сердцем, скелетными мышцами и жировой тканью остро регулируется инсулином, который стимулирует облегчающий транспорт глюкозы, по крайней мере, частично, способствуя транслокации транспортеров из внутриклеточного пула на плазматическую мембрану. кДНК, кодирующие основной инсулиночувствительный переносчик глюкозы человека, были выделены и указывают на то, что инсулиночувствительный переносчик глюкозы, экспрессируемый сердцем, скелетными мышцами и жировой тканью, представляет собой белок из 509 аминокислот, имеющий 65,3, 54,3 и 57,5% идентичности с транспортеры глюкозы эритроцитов/HepG2, печени и мышц плода соответственно. Ген, кодирующий чувствительный к инсулину переносчик глюкозы (обозначенный как GLUT4) был картирован в области p11 → p13 короткого плеча хромосомы 17 человека путем анализа его сегрегации на панели редуцированных гибридов соматических клеток человека и мыши. Гибридизация in situ с прометафазными хромосомами показала, что GLUT4 находится в полосе p13. Обычный двухаллельный полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) был идентифицирован с Kpn I, и связывание этого ПДРФ с другими маркерами полиморфной ДНК в этой области хромосомы 17 обеспечивает набор зондов, которые будут полезны для изучения роли этот ген в патогенезе сахарного диабета.

[4] Diaz-Vegas, Alexis, Dougall M. Norris, Sigrid Jall-Rogg, Kristen C. Cooke, Olivia J. Conway, Amber S. Shun-Shion, Xiaowen Duan et al. A high-content endogenous GLUT4 trafficking assay reveals new aspects of adipocyte biology // Life Science Alliance 6, no. 1 (2023). doi 10.26508/lsa.202201585 Аннотация Индуцированная инсулином транслокация GLUT4 на плазматическую мембрану в мышцах и адипоцитах имеет решающее значение для гомеостаза глюкозы во всем организме. В настоящее время анализы трафика GLUT4 основаны на сверхэкспрессии меченого GLUT4. Здесь мы описываем платформу визуализации с высоким содержанием для изучения эндогенной транслокации GLUT4 в интактных адипоцитах. Этот метод обеспечивает высокоточный анализ ответов GLUT4 на определенные возмущения, мультиплексирование других транспортных белков и другие особенности, включая морфологию липидных капель. Используя этот мультиплексный подход, мы показали, что Vps45 и Rab14 являются селективными регуляторами GLUT4, но Trarg1, Stx6, Stx16, Tbc1d4 и Rab10нокдаун затронул транслокацию как GLUT4, так и TfR. Таким образом, механизм транслокации GLUT4 и TfR, вероятно, имеет некоторое перекрытие при стимуляции инсулином. Кроме того, мы идентифицировали Kif13A, молекулярный мотор, связывающий Rab10, в качестве нового регулятора трафика GLUT4. Наконец, сравнение эндогенного и сверхэкспрессированного GLUT4 подчеркивает, что методология эндогенного GLUT4 обладает повышенной чувствительностью к генетическим нарушениям, и подчеркивает преимущество изучения переноса эндогенного белка для открытия лекарств и генетического анализа действия инсулина в соответствующих типах клеток.

[5] Wu, Jiayi, Stella Hayoung Park, and Eunhee Choi. The insulin receptor endocytosis // Progress in Molecular Biology and Translational Science 194, 79-107 (2023). doi 10.1016/bs.pmbts.2022.06.020 Аннотация Передача сигналов инсулина контролирует множество аспектов физиологии животных. На клеточной поверхности инсулин связывается и активирует инсулиновый рецептор (ИР), рецепторную тирозинкиназу. Инсулин способствует большому конформационному изменению ИР и стабилизирует активную конформацию. Инсулин-активируемая ИР запускает сигнальные каскады, тем самым контролируя метаболизм, рост и пролиферацию. Активированный ИР подвергается интернализации посредством эндоцитоза, опосредованного клатрином или кавеолами. Эндоцитоз ИР играет важную роль в клиренсе инсулина из крови, а также в распределении и прекращении передачи сигналов инсулина. Несмотря на десятилетия обширных исследований, механизм и регуляция эндоцитоза ИР и его вклад в патофизиологию остаются не до конца изученными.

[6] Matsui, Kumiko, Masahiro Emoto, Naofumi Fukuda, Ryuta Nomiyama, Kyoko Yamada, and Yukio Tanizawa. SNARE‐binding protein synaptosomal‐associated protein of 29 kDa (SNAP29) regulates the intracellular sequestration of glucose transporter 4 (GLUT4) vesicles in adipocytes // Journal of Diabetes Investigation 14 (1), 19-27 (2023). doi 10.1111/jdi.13912 Аннотация Инсулин стимулирует транслокацию переносчика глюкозы 4 (GLUT4) из перинуклеарной локализации в плазматическую мембрану. В нестимулированном состоянии внутриклеточные везикулы, содержащие GLUT4, секвестрируются в специализированные запасающие везикулы, которые стали известны как инсулиночувствительный компартмент (IRC). IRC представляет собой функциональный компартмент в околоядерной области, который является мишенью инсулинового сигнального каскада, хотя его точная природа неясна. Здесь мы сообщаем о новом молекулярном механизме, облегчающем образование IRC. Мы определили синаптосомально-ассоциированный белок 29 кДа (SNAP29) с помощью масс-спектрометрии как белок-связывающий белок 1 (EHD1), содержащий EH-домен. Затем его экспрессия была подтверждена вестерн-блоттингом. Субклеточную локализацию SNAP29 определяли с помощью иммунофлуоресцентной микроскопии. Взаимодействия между SNAP29 и синтаксинами определяли методом иммунопреципитации. Мы измерили поглощение глюкозы и транслокацию GLUT4 в адипоцитах 3T3-L1, экспрессирующих SNAP29 или подавляющих SNAP29. Мы обнаружили, что SNAP29 локализован в околоядерной области и демонстрирует частичную совместную локализацию с GLUT4 в базовых условиях. Мы также обнаружили, что SNAP29 связывается с синтаксином 6, Qc-SNARE, в адипоцитах. В клетках, экспрессирующих SNAP29, наблюдалось скопление везикул, содержащих GLUT4, вокруг перинуклеарной области. Напротив, когда SNAP29 молчал, перинуклеарные везикулы GLUT4 были рассеяны по всему цитозолю. Стимулированное инсулином поглощение глюкозы ингибировалось как в клетках, экспрессирующих SNAP29, так и в клетках, в которых SNAP29-молчащие клетки. Эти данные свидетельствуют о том, что SNAP29 изолирует и закрепляет везикулы, содержащие GLUT4, в околоядерной области и может играть роль в биогенезе околоядерной IRC.

Эндоцитоз — процесс захвата внешнего материала клеткой, осуществляемый путём образования мембранных везикул. В результате эндоцитоза клетка получает для своей жизнедеятельности гидрофильный материал, который иначе не проникает через липидный бислой клеточной мембраны. Различают фагоцитоз, пиноцитоз и рецептор-опосредованный эндоцитоз.

Различные типы эндоцитоза - фагоцитоз, пиноцитоз и рецептор-опосредованный эндоцитоз.

Фагоцитоз открыл И. И. Мечников в 1882 году. Термин эндоцитоз был предложен в 1963 году бельгийским цитологом Кристианом де Дювом для описания множества процессов интернализации, развившихся в клетке млекопитающих.

• Фагоцитоз (поедание клеткой) — процесс поглощения клеткой твёрдых объектов, таких как клетки эукариот, бактерии, вирусы, остатки мёртвых клеток и т. п. Вокруг поглощаемого объекта образуется большая внутриклеточная вакуоль (фагосома). Размер фагосом — от 250 нм и больше. Путём слияния фагосомы с первичной лизосомой образуется вторичная лизосома. В кислой среде гидролитические ферменты расщепляют макромолекулы, оказавшиеся во вторичной лизосоме. Продукты расщепления (аминокислоты, моносахариды и прочие полезные вещества) транспортируются затем через лизосомную мембрану в цитоплазму клетки. Фагоцитоз распространен очень широко. У высокоорганизованных животных и человека процесс фагоцитоза играет защитную роль. Фагоцитарная деятельность лейкоцитов и макрофагов имеет огромное значение в защите организма от попадающих в него патогенных микробов и других нежелательных частиц.

• Пиноцитоз (питьё клеткой) — процесс поглощения клеткой жидкой фазы из окружающей среды, содержащей растворимые вещества, включая крупные молекулы (белки, полисахариды и др.). При пиноцитозе от мембраны отшнуровываются внутрь клетки небольшие пузырьки — эндосомы. Они меньше фагосом (их размер до 150 нм) и обычно не содержат крупных частиц. После образования эндосомы к ней подходит первичная лизосома, и эти два мембранных пузырька сливаются. Образовавшаяся органелла носит название вторичной лизосомы. Процесс пиноцитоза постоянно осуществляют все эукариотические клетки.
Рецептор-опосредованный эндоцитоз — активный специфический процесс, при котором клеточная мембрана выпячивается внутрь клетки, формируя окаймлённые ямки. Внутриклеточная сторона окаймлённой ямки содержит набор адаптивных белков (адаптин, клатрин, обуславливающий необходимую кривизну выпячивания, и др. белки). Макромолекулы, связывающиеся со специфическими рецепторами на поверхности клетки, проходят внутрь со значительно большей скоростью, чем вещества, поступающие в клетки за счет пиноцитоза. Внешняя сторона мембраны при этом включает специфические рецепторы (например, ЛПНП-рецептор). При связывании лиганда из окружающей клетку среды окаймлённые ямки формируют внутриклеточные везикулы (окаймлённые пузырьки).

• Рецептор-опосредованный эндоцитоз включается для быстрого и контролируемого поглощения клеткой соответствующего лиганда (например, ЛПНП). Эти пузырьки быстро теряют свою кайму и сливаются между собой, образуя более крупные пузырьки — эндосомы. После чего эндосомы сливаются с первичными лизосомами, в результате чего формируются вторичные лизосомы. Например, когда животной клетке необходим холестерин для синтеза мембраны, она экспрессирует ЛПНП-рецепторы на плазматической мембране. Богатые холестерином и эфирами холестерина ЛПНП, связавшиеся с ЛПНП-рецепторами, быстро доставляют холестерин в клетку.

Типичный эндоцитоз встречается у эукариот, лишенных клеточной стенки — животных и многих протистов. Долгое время считалось, что прокариоты полностью лишены способности к эндоцитозу. Однако в 2010 году эндоцитоз был описан у бактерий рода Gemmata [Lonhienne2010].

Иллюстрации эндоцитоза на примере коронавируса SARS-CoV-2, связывающегося с АСЕ2 рецептором эпителиальной клетки помогут создать содержательный образ одного из фундаментальных биологических процессов. Интересные примеры эндоцитозов были рассмотрены в блогах PIT00565 и PIT00567.

{Lonhienne2010} Lonhienne, Thierry GA, Evgeny Sagulenko, Richard I. Webb, Kuo-Chang Lee, Josef Franke, Damien P. Devos, Amanda Nouwens, Bernard J. Carroll, and John A. Fuerst. Endocytosis-like protein uptake in the bacterium Gemmata obscuriglobus // Proceedings of the National Academy of Sciences 107 (29), 12883-12888 (2010). doi 10.1073/pnas.1001085107 Аннотация. Эндоцитоз представляет собой процесс, при котором внеклеточный материал, такой как макромолекулы, может быть включен в клетки через систему переноса мембран. Хотя эндоцитоз является универсальным среди эукариот, он не был идентифицирован у бактерий или архей. Однако известно, что внутриклеточные мембраны разделяют клетки бактерий типа Planctomycetes, что указывает на возможность эндоцитоза и переноса мембран у представителей этого типа. Здесь мы показываем, что клетки планктомицета Gemmata obscuriglobus обладают способностью поглощать белки, присутствующие во внешней среде, в энергозависимом процессе, аналогичном эукариотическому эндоцитозу, и что интернализованные белки связаны с мембранами везикул. Наличие такой способности у бактерии согласуется с аутогенной эволюцией эндоцитоза и эндомембранной системы в предковой неэукариотной клетке. Cited by 229

Экзоцито́з (от др.-греч. ἔξω — «вне, снаружи» + κύτος — «клетка») — механизм клеточных выделений:

- у эукариот клеточный процесс, при котором внутриклеточные везикулы (мембранные пузырьки) сливаются с внешней клеточной мембраной. При экзоцитозе содержимое секреторных везикул (экзоцитозных пузырьков) выделяется наружу, а их мембрана сливается с клеточной мембраной. Практически все макромолекулярные соединения (белки, пептидные гормоны и др.) выделяются из клетки этим способом.

- у прокариот везикулярный механизм экзоцитоза не встречается: у них экзоцитозом называют встраивание белков в клеточную мембрану (или в наружную мембрану у грамотрицательных бактерий), выделение белков из клетки во внешнюю среду или в периплазматическое пространство.

Экзоцитоз может выполнять три основные задачи:

• доставка на клеточную мембрану липидов, необходимых для роста клетки;

• высвобождение различных соединений из клетки, например, токсичных продуктов метаболизма или сигнальных молекул (гормонов или нейромедиаторов);

• доставка на клеточную мембрану функциональных мембранных белков, таких как рецепторы или белки-транспортёры. При этом часть белка, которая была направлена внутрь секреторной везикулы, оказывается выступающей на наружной поверхности клетки.

Экзоцитоз в синапсе - передача сигнала от нейрона А к нейрону B. 1. Митохондрия. 2. Синаптическая везикула с нейромедиатором. 3. Ауторецептор. 4. Синапс с выделенным нейромедиатором. 5. Постсинаптический рецептор, активируемый нейромедиатором. 6. Кальциевый канал. 7. Экзоцитоз-везикулы. 8. Рециркуляция нейромедиатора.

У эукариот различают два типа экзоцитоза:

1. Кальций-независимый конститутивный экзоцитоз встречается практически во всех эукариотических клетках. Это необходимый процесс для построения внеклеточного матрикса и доставки белков на внешнюю клеточную мембрану. При этом секреторные везикулы доставляются к поверхности клетки и сливаются с наружной мембраной по мере их образования.

2. Кальций-зависимый неконститутивный экзоцитоз встречается, например, в химических синапсах или клетках, вырабатывающих макромолекулярные гормоны. Этот экзоцитоз служит, например, для выделения нейромедиаторов. При этом типе экзоцитоза секреторные пузырьки накапливаются в клетке, а процесс их высвобождения запускается по определённому сигналу, опосредованному быстрым повышением концентрации ионов кальция в цитозоле клетки. В пресинаптических мембранах процесс осуществляется специальным кальций-зависимым белковым комплексом SNARE.

Различают следующие этапы экзоцитоза:

• Транспортировка везикулы от места синтеза и формирования (аппарат Гольджи) до места доставки осуществляется моторными белками вдоль актиновых филаментов либо микротрубочек цитоскелета. Этот этап может потребовать перемещения секретируемого материала на значительное расстояние, как, например, в нейроне. Когда везикула достигает места секреции, она входит в контакт со специфическими удерживающими факторами клеточной мембраны.

• Удержание доставленной везикулы обеспечивается относительно слабыми связями на расстоянии более 25 нм и может служить, например, для концентрирования синаптических везикул около пресинаптической мембраны.

• Стыковка везикулы с мембраной является непосредственным продолжением первой фазы доставки, когда мембрана везикулы входит в близкий контакт с мембраной клетки (5-10 нм). Это включает прочное соединение белковых компонентов обеих мембран, вызванным внутримолекулярными перестановками, и предваряет формирования SNARE комплекса.

• Стимуляция (прайминг) везикулы фактически соответствует образованию особого SNARE комплекса между двумя мембранами и осуществляется только в случае нейронального экзоцитоза. Этот этап включает процессы молекулярных перестановок и АТФ-зависимые модификации белков и липидов, происходящие непосредственно до слияния мембран в ответ на подъём уровня свободного кальция. Этот кальций-зависимый процесс необходим для контролируемого быстрого выброса нейромедиатора и отсутствует в случае конститутивного экзоцитоза.

• Слияние мембраны везикулы с мембраной клетки приводит к высвобождению, или выбросу, содержания секретируемой везикулы во внеклеточное пространство и объединению липидного бислоя везикулы с внешней мембраной. В случае синаптического выброса процесс слияния, так же как и стимуляция, осуществляется SNARE комплексом.

Молекулярная машина экзоцитозного высвобождения нейромедиатора в синапс. SNARE комплекс формируется за счёт образования четырёхспиральной сцепки между синаптобревином, синтаксином и SNAP-25. Синаптотагмин служит кальциевым сенсором и внутренним регулятором комплексообразования.

SNARE (от англ. soluble NSF attachment receptor) — большая группа белков, осуществляющих слияние внутриклеточных транспортных везикул с клеточной мембраной (экзоцитоз) или органеллой-мишенью, такой как лизосома. Насчитывается около 60 белков SNARE. Белки группы делятся на две функциональные категории: везикулярные белки (v-SNARE) и белки принимающей органеллы (t-SNARE). Новая структурная классификация подразделяет группу на R-SNARE и Q-SNARE. Наиболее изучены белки, которые выполняют доставку синаптических везикул к пресинаптической мембране и их слияние. Эти белки являются мишенями опасных бактериальных токсинов ботулизма и столбняка.

Белки SNARE являются небольшими, но широко-представленными мембранными белками. Несмотря на большую разницу в структуре и размере эти белки объединяет наличие одного и того же цитозольного домена из 60—70 аминокислот, называемого SNARE motif (или SNARE домен), способного к образованию обратимой, но прочной четырёхспиральной сцепки. Такой метастабильный транс-SNARE комплекс включает синтаксин 1 и SNAP-25, находящиеся на клеточной мембране, и синаптобревин на поверхности доставляемой пресинаптической везикулы. Синтаксин и синаптобревин связаны с мембраной С-конечным фрагментом и предоставляют по одной альфа-спирали в четырёхспиральную сцепку комплекса. SNAP-25 заякорен на мембране за счёт пальмитоильных ацильных цепей и обеспечивает две оставшиеся альфа-спирали.

{Lang2008} Lang, Thorsten, and Reinhard Jahn. Core proteins of the secretory machinery (Основные белки секреторного аппарата) // Pharmacology of neurotransmitter release # 184, 107-127 (2008). doi 10.1007/978-3-540-74805-2_5 Аннотация. Члены семейств Rab, SM- и SNARE-белков играют ключевую роль на всех стадиях доставки внутриклеточных мембран. В то время как SM- и SNARE-белки становятся непосредственно вовлеченными в реакцию слияния на поздней стадии, Rab и их эффекторы опосредуют предшествующие этапы, такие как отпочкование пузырьков, доставка, прикрепление и транспорт. Экзоцитоз синаптических везикул и регулируемых секреторных гранул является одним из наиболее изученных событий слияния и включает изоформы Rab3 Rab3A-D, белок SM munc18-1 и синтаксин 1A, SNAP-25 и синаптобревин 2 SNARE. Т. е. синтаксин 1А и SNAP-25 на пресинаптической мембране образуют комплекс с синаптобревином 2, ассоциированным с синаптической везикулой. По мере формирования комплекса противоположные мембраны плотно стягиваются друг с другом, усиливая реакцию слияния. Munc18-1 необходим для регулируемого экзоцитоза и взаимодействует только с синтаксином 1A или с комплексами SNARE, указывая на роль munc18-1 в контроле реакции сборки SNARE. По сравнению с другими стадиями внутриклеточного слияния, в синапсе развились особые приспособления, обеспечивающие жесткую регуляцию и высокую скорость оборота мембраны, необходимые для синаптической передачи. Слияние синаптических пузырьков запускается внутриклеточным вторичным мессенджером кальция, при этом члены семейства белков синаптотагмина являются первыми кандидатами на связывание притока кальция со слиянием в быстрой фазе экзоцитоза. Чтобы компенсировать массовое включение синаптических пузырьков в плазматическую мембрану во время экзоцитоза, в синапсе развились специальные приспособления к эндоцитарным механизмам, обеспечивающие эффективную рециркуляцию пузырьков. Cited by 163

Биологические переменные эндосомальной системы, строение секреторного аппарата и механизмы его работы до сих пор не определены полностью, хотя достигнут серьёзный прогресс в понимании процессов переноса биологических молекул в живых клетках и между клетками живых симбиозов. Обмен веществ в живом организме при развитии не гомеостаз! Позже рассмотрим эту проблему внимательнее. В данном блоге рассмотрим статью [Gilleron2023], в которой обзор эндосомального трафика в живом метаболизме сделан на примерах сахарного диабета 2 типа (T2DM, type 2 diabetes mellitus) и неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease).

Обзор эндосомальной системы и путей доставки метаболически значимых рецепторов и транспортеров. а| Эндосомальный перенос инициируется на плазматической мембране путем образования эндоцитарных везикул, содержащих различные грузы, с коллективной помощью различных белков оболочки (клатрин, кавеолин) и адапторных белков (АР2, β-аррестин). Эти везикулы отпочковываются от плазматической мембраны динамин-зависимым образом и транспортируются к ранним (сортирующим) эндосомам, откуда они либо транспортируются к поздним эндосомам и лизосомам для деградации, либо возвращаются обратно в плазматическую мембрану через рециклирующие эндосомы. В качестве альтернативы, некоторые белки могут быть направлены в сеть транс-Гольджи (TGN), откуда они либо хранятся в секреторных гранулах, либо непосредственно транспортируются к плазматической мембране при стимуляции. Множественные белки RAB и комплексы сортировки связаны с различными эндосомальными компартментами и обеспечивают специфичность различных стадий переноса. Изображены конкретные примеры путей доставки метаболических рецепторов и транспортеров через эндосомальную систему - рецептор инсулина (часть b); рецептор глюкагона (часть c); рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) (GIPR) (часть d); рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) (часть d); переносчик глюкозы 4 (GLUT4) (часть f); и рецептор ЛПНП (LDLR) (часть g). CCC, комплекс COMMD–CCDC22–CCDC93; WASH, белок синдрома Вискотта-Олдрича и комплекс переработки гомолога SCAR.

Распределение всех трансмембранных рецепторов, мембранных переносчиков и метаболических лигандов регулируется через мембранные пути транспорта, где эндоцитоз и экзоцитоз опосредуют баланс между входом и выходом. Экзоцитоз относится к перемещению белков к клеточной мембране, где они либо остаются, либо секретируются из клетки; эндоцитоз отвечает за интернализацию и последующую деградацию или рециркуляцию белков обратно в плазматическую мембрану. Эндосомальная система представляет собой сложную сеть взаимодействующих органелл, состоящую из ранних эндосом, поздних эндосом и рециклирующих эндосом, которые очень динамичны и подвергаются циклам слияния и деления, чтобы обеспечить специфичность на этапах транспорта внутри клетки. Эти динамические взаимодействия между эндосомальными компартментами контролируют количество и пространственное распределение более 5000 интегральных мембранных белков [12], включая метаболические транспортеры, сигнальные рецепторы и лиганды. Эти функции сортировки позволяют эндосомальной системе участвовать в регуляции метаболизма на многих уровнях. Помимо своей канонической роли в контроле присутствия трансмембранных белков на плазматической мембране, эндосомальная система также активно участвует в передаче сигнала. После активации сигнальные рецепторы интернализуются и транспортируются к ранним эндосомам, где они могут продолжать передавать сигналы, после чего они либо рециклируются на плазматической мембране для потенциальной реактивации, либо направляются в лизосомы для десенсибилизации рецепторов путем деградации [13]. Таким образом, вместе ранние, поздние и рециклирующие эндосомы плюс лизосомы составляют эндолизосомную систему. Решения о переносе через эту систему сильно влияют на результаты передачи сигналов и сдвигают клеточные ответы в сторону более активированного или подавленного состояния [14]. Таким образом, неудивительно, что все большее число исследований поддерживает эндоцитарную систему как новый клеточный модуль, участвующий в метаболическом контроле путем регуляции системного метаболизма глюкозы и липидов с последующим влиянием на T2DM и NAFLD (номера ссылок соответствуют обзору [Gilleron2023]).

{Gilleron2023} Gilleron, Jerome, and Anja Zeigerer. Endosomal trafficking in metabolic homeostasis and diseases // Nature Reviews Endocrinology 19 (1), 28-45 (2023). doi 10.1038/s41574-022-00737-9

Создание постов для понимания сложного действия многокомпонентных живых образований становится проблемой без общей логики описания структур и динамики беспокойного состояния.

Подборка предметных указателей равно толковых словарей или создание сборника глоссариев - полезная мысль, когда вдруг везикулы засветились в новом свете, собирая в искрящий образ пузырьков разных размеров, свойств, характеристик и применений бесконечное число функций и биологических переменных.

Как быть? И что делать?

Эстафета вокруг клякс, капель, пузырьков и везикул началась вдруг ...