Chantell Evans, Duke University 2022 Seattle Cell Science Symposium - Day 1, t=46.00-1.06.38 “Investigating the Spatiotemporal dynamics of neuronal mitophagy” = «Исследование пространственно-временной динамики нейрональной митофагии». Доклад основан на статьях [6, 7] и более поздних работах Шантелл Эванс.

Аннотация: Поврежденные митохондрии удаляются из клетки посредством митофагии. Этот путь может быть важен для гомеостаза нейронов, поскольку мутации в компонентах пути вызывают болезнь Паркинсона (БП) и боковой амиотрофический склероз (БАС). Мы использовали визуализацию в реальном времени для исследования пространственно-временной динамики митофагии в первичных нейронах после легкого окислительного стресса. Белки, ассоциированные с митофагией, быстро транслоцируются в деполяризованные митохондрии, и митохондрии изолируются в аутофагосомах в течение часа после повреждения. Удивительно, но нижестоящая деградация поглощенных митохондрий была отсрочена, прежде всего, из-за медленного подкисления образовавшихся митофагосом. Экспрессия мутации, связанной с БАС, нарушала функцию митохондриальной сети, а стресс усугублял этот эффект. Эти результаты свидетельствуют о том, что медленное обновление поврежденных митохондрий может повышать восприимчивость нейронов к нейродегенерации.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) = Боковой амиотрофический склероз (БАС) — изнурительное и неизлечимое заболевание, сопровождающееся потерей моторных нейронов и последующей атрофией мышц.

Митофагия — избирательная деградация митохондрий путем аутофагии. Это часто происходит с дефектными митохондриями после повреждения или стресса. Процесс митофагии был впервые описан более ста лет назад Маргарет Рид Льюис и Уоррен Хармон Льюис [1]. Эшфорд и Портер использовали электронную микроскопию для наблюдения фрагментов митохондрий в лизосомах печени к 1962 г. [2] и в 1977 г. было высказано предположение, что «в митохондриях развиваются функциональные изменения, которые активируют аутофагию» [3]. Термин «митофагия» используется с 1998 г. [4].

Митофагия играет ключевую роль в поддержании здоровья клетки. Он способствует обороту митохондрий и предотвращает накопление дисфункциональных митохондрий, которые могут привести к клеточной дегенерации. Он опосредуется Atg32 (у дрожжей) и NIX и его регулятором BNIP3 у млекопитающих. Митофагия регулируется белками PINK1 и паркином. В дополнение к избирательному удалению поврежденных митохондрий митофагия также необходима для приспособления количества митохондрий к меняющимся метаболическим потребностям клеток, для стабильного митохондриального обмена и на определенных стадиях клеточного развития, например, во время клеточной дифференцировки эритроцитов [5].

Библиография

[1] {Lewis1915} Lewis, Margaret Reed, and Warren Harmon Lewis. Mitochondria (and other cytoplasmic structures) in tissue cultures // American Journal of Anatomy 17 (3), 339-401 (1915). doi 10.1002/aja.1000170304. Cited by 340

[2] {Ashford1962} Ashford, Thomas P., and Keith R. Porter. Cytoplasmic components in hepatic cell lysosomes // The Journal of cell biology 12 (1), 198-202 (1962). doi 10.1083/jcb.12.1.198. Cited by 1077

[3] {Beaulaton1977} Beaulaton, Jacques, and Richard A. Lockshin. Ultrastructural study of the normal degeneration of the intersegmental muscles of Antheraea polyphemus and Manduca sexta (Insecta, Lepidoptera) with particular reference to cellular autophagy // Journal of morphology 154 (1), 39-57 (1977). doi 10.1002/jmor.1051540104. Cited by 155

[4] {Scott1988} Scott, Sidney V., and Daniel J. Klionsky. Delivery of proteins and organelles to the vacuole from the cytoplasm // Current opinion in cell biology 10 (4), 523-529 (1998). doi 10.1016/S0955-0674(98)80068-9. Cited by 105

[5] {Youle2011} Youle, Richard J., and Derek P. Narendra. Mechanisms of mitophagy // Nature reviews Molecular cell biology 12 (1), 9-14 (2011). doi 10.1038/nrm3028. Cited by 2699

[6] {Evans2019} Evans, Chantell S., and Erika LF Holzbaur. Autophagy and mitophagy in ALS // Neurobiology of disease 122, 35-40 (2019). doi 10.1016/j.nbd.2018.07.005 Cited by 82 Аннотация: Боковой амиотрофический склероз (БАС) — изнурительное и неизлечимое заболевание, сопровождающееся потерей моторных нейронов и последующей атрофией мышц. Генетические исследования выявили дефицит аутофагии и/или митофагии в начале заболевания. Здесь мы рассмотрим недавний прогресс в нашем понимании путей аутофагии и митофагии в нейронах и того, как на эти пути могут влиять мутации в генах, включая DCTN1, OPTN, TBK1, VCP и C9ORF72. Мы также обсуждаем последствия модуляции аутофагии при БАС, подчеркивая как потенциал этого подхода, так и опасения, возникающие при нацеливании на этот путь в качестве терапевтической стратегии при нейродегенеративных заболеваниях.

[7] {Evans2020} Review Evans, Chantell S., and Erika LF Holzbaur. Quality control in neurons: mitophagy and other selective autophagy mechanisms // Journal of molecular biology 432 (1), 240-260 (2020). doi 10.1016/j.jmb.2019.06.031 Cited by 37 Аннотация: Специфическое удаление органелл посредством селективной аутофагии важно для поддержания гомеостаза нейронов. Генетические исследования показывают, что дефицит этих путей связан с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз. Здесь мы рассмотрим наше текущее понимание путей, которые регулируют контроль качества митохондрий, и сравним эти механизмы с механизмами, регулирующими оборот эндоплазматического ретикулума и клиренс белковых агрегатов. Исследования показывают, что существует множество механизмов, регулирующих деградацию определенных частиц клетки, таких как дисфункциональные органеллы и белковые агрегаты. Эти механизмы имеют решающее значение для здоровья нейронов, поскольку нейроны однозначно уязвимы к нарушению путей контроля качества органелл из-за их морфологии, размера, полярности и постмитотической природы. Мы подчеркиваем последствия нарушения регуляции селективной аутофагии в нейронах и обсуждаем текущие проблемы, связанные с корреляцией неконгруэнтных результатов, полученных в системах in vitro и in vivo.

Graphical Abstract