Биологические переменные эндосомальной системы, строение секреторного аппарата и механизмы его работы до сих пор не определены полностью, хотя достигнут серьёзный прогресс в понимании процессов переноса биологических молекул в живых клетках и между клетками живых симбиозов. Обмен веществ в живом организме при развитии не гомеостаз! Позже рассмотрим эту проблему внимательнее. В данном блоге рассмотрим статью [Gilleron2023], в которой обзор эндосомального трафика в живом метаболизме сделан на примерах сахарного диабета 2 типа (T2DM, type 2 diabetes mellitus) и неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease).

Обзор эндосомальной системы и путей доставки метаболически значимых рецепторов и транспортеров. а| Эндосомальный перенос инициируется на плазматической мембране путем образования эндоцитарных везикул, содержащих различные грузы, с коллективной помощью различных белков оболочки (клатрин, кавеолин) и адапторных белков (АР2, β-аррестин). Эти везикулы отпочковываются от плазматической мембраны динамин-зависимым образом и транспортируются к ранним (сортирующим) эндосомам, откуда они либо транспортируются к поздним эндосомам и лизосомам для деградации, либо возвращаются обратно в плазматическую мембрану через рециклирующие эндосомы. В качестве альтернативы, некоторые белки могут быть направлены в сеть транс-Гольджи (TGN), откуда они либо хранятся в секреторных гранулах, либо непосредственно транспортируются к плазматической мембране при стимуляции. Множественные белки RAB и комплексы сортировки связаны с различными эндосомальными компартментами и обеспечивают специфичность различных стадий переноса. Изображены конкретные примеры путей доставки метаболических рецепторов и транспортеров через эндосомальную систему - рецептор инсулина (часть b); рецептор глюкагона (часть c); рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) (GIPR) (часть d); рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) (часть d); переносчик глюкозы 4 (GLUT4) (часть f); и рецептор ЛПНП (LDLR) (часть g). CCC, комплекс COMMD–CCDC22–CCDC93; WASH, белок синдрома Вискотта-Олдрича и комплекс переработки гомолога SCAR.

Распределение всех трансмембранных рецепторов, мембранных переносчиков и метаболических лигандов регулируется через мембранные пути транспорта, где эндоцитоз и экзоцитоз опосредуют баланс между входом и выходом. Экзоцитоз относится к перемещению белков к клеточной мембране, где они либо остаются, либо секретируются из клетки; эндоцитоз отвечает за интернализацию и последующую деградацию или рециркуляцию белков обратно в плазматическую мембрану. Эндосомальная система представляет собой сложную сеть взаимодействующих органелл, состоящую из ранних эндосом, поздних эндосом и рециклирующих эндосом, которые очень динамичны и подвергаются циклам слияния и деления, чтобы обеспечить специфичность на этапах транспорта внутри клетки. Эти динамические взаимодействия между эндосомальными компартментами контролируют количество и пространственное распределение более 5000 интегральных мембранных белков [12], включая метаболические транспортеры, сигнальные рецепторы и лиганды. Эти функции сортировки позволяют эндосомальной системе участвовать в регуляции метаболизма на многих уровнях. Помимо своей канонической роли в контроле присутствия трансмембранных белков на плазматической мембране, эндосомальная система также активно участвует в передаче сигнала. После активации сигнальные рецепторы интернализуются и транспортируются к ранним эндосомам, где они могут продолжать передавать сигналы, после чего они либо рециклируются на плазматической мембране для потенциальной реактивации, либо направляются в лизосомы для десенсибилизации рецепторов путем деградации [13]. Таким образом, вместе ранние, поздние и рециклирующие эндосомы плюс лизосомы составляют эндолизосомную систему. Решения о переносе через эту систему сильно влияют на результаты передачи сигналов и сдвигают клеточные ответы в сторону более активированного или подавленного состояния [14]. Таким образом, неудивительно, что все большее число исследований поддерживает эндоцитарную систему как новый клеточный модуль, участвующий в метаболическом контроле путем регуляции системного метаболизма глюкозы и липидов с последующим влиянием на T2DM и NAFLD (номера ссылок соответствуют обзору [Gilleron2023]).

{Gilleron2023} Gilleron, Jerome, and Anja Zeigerer. Endosomal trafficking in metabolic homeostasis and diseases // Nature Reviews Endocrinology 19 (1), 28-45 (2023). doi 10.1038/s41574-022-00737-9