Резюме Главы 37. Chromoanagenesis. Methods and Protocols. Humana Press, 2025. 639 p.

Анализ явлений биологических катастроф в процессах хромоанагенеза Джеймс Шапиро [email: jsha@uchicago.edu] сделал в заключительной главе последовательно и ясно. Рекомендую начинать систематическое изучения с этого обзора. Не исключено, что первооткрыватели через неделю будут отмечены премией. Посмотрим.

Многие специалисты по геномике признают, что массивные перестройки генома, сгруппированные под термином «хромоанагенез», являются путем быстрого эволюционного изменения путем реструктуризации хромосом, создания комбинаций химерных последовательностей и изменения регуляторных взаимодействий, приводящих к новым фенотипам. Меньше внимания было уделено роли вездесущих эукариотических двухцепочечных функций репарации разрывов ДНК, известных как «альтернативное соединение концов» (AltEJ), в генерации дополнительных инноваций последовательности ДНК. Внимательный взгляд на некоторые примеры перестроек хромоанагенеза в зародышевой линии человека и опухолевых клетках иллюстрирует, насколько разнообразными могут быть эти новые последовательности. AltEJ создаёт дупликации последовательностей и вставки ДНК в соединения между точками разрыва хромосом; эти вставки имеют размер от нескольких пар оснований до многих килобаз в длину. Вставки AltEJ могут происходить из близлежащих или дистальных последовательностей на одной из перестроенных хромосом, из другой хромосомы или из репликации de novo без матрицы, осуществляемой универсальной ДНК-полимеразой тета, ферментом, известным своей активностью в качестве немембрированной ДНК-терминальной трансферазы. В значительном числе случаев вставки AltEJ содержат новые комбинации нескольких сегментов, скопированных из более чем одной области генома с помощью явления, известного как «переключение шаблонов». В силу комбинаторных и творческих действий AltEJ в перестройке хромосом, массивное изменение генома путем хромоанагенеза вносит, по-видимому, безграничный диапазон инноваций последовательности ДНК в эукариотическую эволюционную новизну.

Ключевые слова: Альтернативное соединение концов (AltEJ), Соединение точек разрыва, Хромотрипсис, Хромоплексия, Хромоанасинтез, Конфигурация конститутивной хромосомы, ДНК-полимераза тета (Pol θ), Инновация последовательности ДНК, Макроэволюционные изменения, Переключение шаблонов

Key words: Alternative end-joining (AltEJ), Breakpoint junction, Chromothripsis, Chromoplexy, Chromoanasynthesis, Constitutive chromosome configuration, DNA polymerase theta (Polθ), DNA sequence innovation, Macroevolutionary changes, Template switching

Хромоанагенез был придуман как общий термин для включения нескольких форм резких мультиситовых структурных изменений в эукариотических хромосомах, которые происходят в течение одного или двух циклов деления клеток [1]. Эти быстрые мультиситовые структурные изменения были впервые выявлены в раковых клетках [2], но быстро были обнаружены в зародышевых линиях человека [3-5] и в самых разных растениях и животных [6, 7]. Фактически, структурные вариации (SV) в эукариотических хромосомах встречаются гораздо чаще, чем однонуклеотидные вариации (SNP), и могут быть более релевантными для эволюционных изменений [8, 9].

Некоторые авторы используют такие термины, как «сложный хромосомный кризис» или «хромосомная катастрофа», для описания множественных внезапных перестроек генома, возникающих в результате событий хромоанагенеза. Однако слова «кризис» и «катастрофа» передают мысль о том, что массивная структурная реорганизация генома является патологическим событием, наносящим ущерб оптимальной организации существующего родительского генома. Существует негласное предположение, что стабильность генома положительна, а экстремальная изменчивость вредна. Эта перспектива в значительной степени вытекает из предположений филетического постепенности традиционной эволюционной теории о естественном отборе, действующих в течение длительных периодов времени на редкие полезные генетические вариации.

Хромоанагенез, или «перерождение хромосом», напротив - положительный термин, выражающий более оптимистичную точку зрения о потенциальной пользе быстрых дисперсных изменений генома. Эволюция требует ремонта, выживания и геномных инноваций. Хромоанагенез может обеспечить такие преимущества, особенно во многих эволюционных ситуациях, которые могут потребовать появления новых многокомпонентных геномных сетей, а не просто модификации отдельных признаков.

Не случайно хромоанагенез впервые был обнаружен в геномах раковых клеток [2]. Как заметили многие авторы, рак - это болезнь соматической эволюции, часто прерываемая всплесками быстрых изменений, за которыми следуют периоды стабильности. В 2020 году я участвовал в организации симпозиума по раку и эволюции (www. cancerevolution.org), который привел к специальному выпуску «Прогресс в биохимии и молекулярной биологии» (том 165, октябрь 2021 года) с работами участников [10]. Мой собственный вклад был сосредоточен на уроках хромоанагенеза рака о быстрой реструктуризации генома для эволюционной биологии [10]. Тогда я не знал, сколько исследований уже было проведено по этому вопросу, но я осознавал парадокс, связанный с изучением адаптивного природного генно-инженерного потенциала от часто смертельного заболевания [11].
Как и в других главах этой книги, истоки каждого случая хромоанагенеза лежат в клеточных реакциях на разрыв хромосомы и последующее восстановление. Среди предсказуемых клеточных явлений, приводящих к разрыву хромосом, - вирусная инфекция [12, 13], недостаточность теломер, приводящая к слияниям и образованию дицентрических хромосом, которые разрываются при митозе [14], и распад репликационной вилки [15]. Сложности изменений хромоанагенеза отражают как работу различных репарационных систем, которые эукариоты должны восстанавливать целостность разрушенных хромосом, так и неоднократное возникновение ситуаций, в которых происходят множественные события разрушения хромосом в рамках цикла деления одной клетки.

Регулярно распознаются три класса событий хромоанагенеза:

Хромотрипсис (или «разрушение хромосом»), при котором один или несколько участков хромосом входят в микроядерные структуры за пределами ядра, где они разбиваются на относительно короткие сегменты в конце митоза и впоследствии поглощаются ядром дочерней клетки для соединения в случайном новом порядке [16].

Хромоплексия (или «сплетение хромосом»), при котором небольшое количество хромосом подвергается разрыву и множественным фрагментным обменам без вовлечения других хромосом, по-видимому, при межфазной транскрипции [17, 18].

Хромоанасинтез (или «хромосомный ресинтез») включает в себя повышенные состояния числа копий, которые возникают в кластерах в одной или нескольких хромосомах со случайной ориентацией перестроенных фрагментов [19-21].