Разметка родословной эмбрионов млекопитающих

Редактированием генома размечены клеточные линии с беспрецедентной детализацией ранней истории эмбриона мыши

Это, действительно, выдающееся событие клеточной биологии. Две команды использовали инструменты редактирования генома эмбриональных стволовых клеток мыши или зигот мыши, чтобы создать наиболее полные на сегодняшний день карты клеточных линий для раннего развития млекопитающих.

Когда клетки эмбриона мыши разделились, редакторы вставили последовательности ДНК, которые впоследствии позволили исследователям различить их происхождение. Исследования, опубликованные в параллельных статьях [1] и [2], отображают взаимоотношения клеток вплоть до того момента, когда начинают формироваться эмбриональные органы грызунов. Эта работа «является впечатляющим достижением [генетической] инженерии», — говорит биолог развития Реза Калхор из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса, не участвовавший ни в одном из исследований. «Это самые интересные работы в этой области за последние 5 лет, без сомнения».

Конечная цель — генеалогическое древо, отслеживающее происхождение каждой клетки в организме млекопитающих, — может помочь исследователям изучить, как возникают органы, исследовать происхождение врожденных дефектов, выращивать более качественные клетки-заменители для пациентов и изучать эволюцию.

Исследователи начали определять, какие клетки дают начало конкретным тканям и структурам животных, более 120 лет назад, вводя красители в определенные клетки эмбрионов, а затем регистрируя, где в организме оказывалось их окрашенное потомство. Более полувека назад лауреат Нобелевской премии Джон Салстон и его коллеги, используя нематоду Caenorhabditis elegans, чьи прозрачные эмбрионы развиваются вне тела матери, составили полное генеалогическое древо ее примерно 1000 клеток — это был первый случай подобного рода у любого животного. Это достижение никогда не было повторено у млекопитающих, которые содержат миллиарды или триллионы клеток и хранят свои непрозрачные эмбрионы внутри тела матери.

Для создания родословных карт мышей обе исследовательские группы использовали метод модификации ДНК, известный как прайм-редактирование, для вставки характерных маркерных последовательностей в геномы эмбриональных клеток по мере их развития. На основе модификаций, накопленных потомственными клетками, исследователи смогли реконструировать их родственные связи.

Молекулярный биолог Джонатан Вайсман из Массачусетского технологического института и его коллеги начали с того, что вставили генетические инструкции для механизма прайм-редактирования и 35 целевых участков ДНК в геномы эмбриональных стволовых клеток мыши (ЭСК). Затем исследователи добавили эти клетки к эмбрионам мыши на стадии от четырех до восьми клеток. По мере деления измененных ЭСК и их участия в формировании эмбриона, прайм-редактор вставлял все больше и больше пятинуклеотидных фрагментов в целевые участки ДНК. Поскольку клетка наследует изменения, внесенные родительской клеткой, и накапливает новые, исследователи могут отслеживать родословные. Вайсман сравнивает вставку последовательностей с красителями, которые используют другие биологи-эмбриологи. «Мы добавляем уникальный цвет каждый раз, когда клетка делится», — говорит он. Палитра клетки, так сказать, раскрывает ее происхождение.

Чтобы прочитать изменения, внесенные основными редакторами, Вайсман и его коллеги собрали копии РНК, созданные клетками из целевых участков ДНК. Секвенировав эти РНК и применив статистический метод, используемый в эволюционной биологии для определения родственных связей между видами, ученые построили карты родословных для эмбрионов в возрасте от 7,5 до 10 дней — ключевого периода в развитии мыши. Эти карты предоставляют «эталонные данные» о развитии, говорит Вайсман, чья команда опубликовала результаты своей работы в журнале Cell [1].

В своем исследовании Шендуре, специалист по вычислительной биологии Чэнсян Цю из Дартмутского колледжа и их коллеги использовали метод редактирования ДНК, который они назвали «DNA Typewriter», или по-русски и по функциональному смыслу правильнее было бы назвать «ДНК-маркёр». Этот метод позволяет вставлять шестинуклеотидные фрагменты ДНК в целевую последовательность, известную как «лента». Поскольку редактор добавляет фрагменты на ленту в определенном порядке, ученые могут определить последовательность, в которой происходили конкретные деления клеток. Исследователи вставили генетические инструкции для «ДНК-маркировки» в оплодотворенные яйцеклетки мышей и позволили эмбрионам развиваться до возраста около 14 дней. Для одного эмбриона им удалось создать карту происхождения примерно 1,3 миллиона клеток, как сообщается в статье, опубликованной в журнале Science [2].

Обе группы исследователей показали, что карты могут быть полезны для изучения давних вопросов развития, таких как формирование нервной системы млекопитающих. На ранних стадиях развития так называемые клетки нервного гребня дают начало части нервной системы, среди прочих структур, но исследователи спорят о том, запрограммированы ли некоторые клетки гребня уже на превращение в определенные типы нервных клеток. Анализ карт происхождения, проведенный Вайсманном и его коллегами, предполагает, что у ранних клеток нервного гребня еще есть варианты.

С помощью программы «ДНК-маркирования» (DNA Typewriter) Шендуре и его команда исследовали происхождение явления, известного как клональное доминирование, при котором некоторые ранние клетки вносят больший вклад в развитие эмбриона, чем другие. Они обнаружили, что это клеточное неравенство резко возрастает на ранних стадиях развития, когда эмбрион претерпевает значительную реорганизацию.

Тем не менее, он, Вайсман и другие специалисты в этой области сходятся во мнении, что большие результаты еще впереди. Используя существующие карты происхождения клеток в качестве ориентира, исследователи могут начать манипулировать эмбриональными клетками, чтобы определить, какие факторы побуждают их следовать определенным путям развития, говорит биолог-эмбриолог Ян Филипп Юнкер из университетской клиники Шарите в Берлине. Эта работа «— начало, а не конец», — говорит он.

Текст основан на переводе статьи [3], в которой Митч Лесли понятно и кратко описал сущность выдающегося достижения в исследовании развития эмбриона мышей.

1. Colgan, William N., Luke W. Koblan, JoAnne Villagrana et al. Comprehensive lineage tracing maps the landscape of cell fate decisions in mouse embryogenesis // Cell 189, 1-23 (2026). doi 10.1016/j.cell.2026.09.050.

2. Yu, Qi, Haedong Kim, Sophie Seidel et al. A DNA Typewriter records the cell lineage history of a mouse, from zygote to late organogenesis // Science 8 Oct 2026, First Release. doi 10.1126/science.ael0508.

3. Mitch Leslie, writes about cell biology and immunology. Two teams map development of mammal embryos, cell by cell // Science, News 8 Oct 2026. doi 10.1126/science.zz20nn3.